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【臍血前沿】臍帶血造血干細胞長期體外擴增的新方法

       臍帶血是新生兒臍帶被結扎后存留在臍帶和胎盤中的血液。科學研究發現,臍帶血中含有豐富的可以重建人體造血和免疫系統的造血干細胞,以及其他干細胞,在再生醫學當中具有廣泛應用。在多種難治性疾病的治療方面有著顯著的效果。另外臍帶血作為珍貴的醫療資源,目前屬于不可再生的資源,但有多項研究都在為臍帶血的體外擴增提供策略。

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過去的研究策略主要的方式是采用不同的細胞因子刺激造血干細胞,促進造血干細胞在體外進行擴增,但往往會引起造血干細胞的性質發生改變,干性發生變化,從而影響造血干細胞在體內的功能。隨著對造血干細胞擴增研究的深入,現在通過高通量篩選獲得了一些含溴的特殊蛋白,具有獨特的結構域,能夠調節造血干細胞的自我更新和干性,在造血干細胞干細胞擴增的過程中保持長期培養起始細胞 (LTC-IC) 的比例。


雖然細胞因子介導的人造血干細胞(HSCs)擴增可導致造血祖細胞高產出,但這通常是以降低骨髓造血干細胞的再生能力為代價的,因此限制了潛在的治療應用價值。


有研究表明,含溴結構域(Bromodomain)的蛋白(BCPs)已被證實可調節小鼠造血干細胞的自我更新和干性,牛津大學的Peng Hua等人篩選了靶向各種BCPs的小分子作為人造血干細胞體外擴增的潛在試劑。


在10種檢測的復合物中,只有含溴結構域和末端外結構域 (BET) 抑制劑CPI203可增強人臍帶血HSC在體外擴增,且不喪失細胞活力。在系列移植試驗中,擴增細胞也被證實改善了移植和再生。


轉錄組和功能研究顯示,長期再生HSC的擴增伴隨著巨核細胞的同步擴增和成熟,這與CPI203介導的臍血造血干/祖細胞(HSPCs)重編程一致。


總而言之,該方法可能有助于體外基因編輯、增強血小板生成以及改善臍帶血在移植研究和治療中的使用。


為了估計 pHSC 子集中長期培養起始細胞 (LTC-IC) 的比例,我們通過對 CPI203/細胞因子組和載體/細胞因子對照組進行5天擴增后分選的 pHSC 進行了有限稀釋分析 (LDA)估計與載體/細胞因子組的最小擴增量相比,CPI203 將 LTC-IC 的絕對數量擴大了 5-10 倍(p<0.001,n=4)。

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CPI203/細胞因子組擴增的 CD133+ 細胞在未照射的 NOD、NBSGW小鼠中可改善骨髓植入。當起始細胞數量為500時,CPI203/細胞因子組的骨髓植入水平為 23.1%±5.9%,而對照組為0.7%±0.6%。在CPI203/細胞因子組擴增5天后,CD41+和CD41+CD42+ 巨核細胞的比例顯著(2倍)高于載體/細胞因子對照。

與UM171相比,BET抑制劑CPI203可在體外連續擴增移植的LT-HSC,并支持巨核細胞成熟,而UM171在LT-HSC體外擴增期間抑制紅細胞和巨核細胞分化。因此,CPI203可能有利于增強血小板生成,改善臍帶血在移植中的使用。


除了利用臍帶血干細胞做造血干細胞移植這種已獲批準可在臨床廣泛應用的用途,如今臍帶血更多的價值正在被越來越多的臨床前和臨床研究所挖掘。一份自存的臍帶血,在將來更先進的擴增技術支持下,不僅完全足夠本人使用,還能成為家人的堅實后盾。造血干細胞擴增技術的進步,有望大幅提升臍帶血行業的潛力,能讓臍血公共庫和家庭庫同時受益。

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